Das Buch von Roald Dahl, das bereits 1990 verfilmt wurde, handelt von einer Hexe, die alle Kinder des Landes in Mäuse verwandelt hat.

Zemeckis' visuell innovativer Film, eine Neubearbeitung Dahls beliebter Geschichte für ein modernes Publikum, erzählt die schwarzhumorige und herzerwärmende Geschichte eines jungen Waisenjungen (Bruno), der Ende 1967 zu seiner liebevollen Grossmutter (Spencer) in die ländliche Stadt Demopolis in Alabama zieht. Als der Junge und seine Grossmutter auf einige trügerisch glamouröse, aber durch und durch teuflische Hexen treffen, verfrachtet diese unseren jungen Helden klugerweise in ein opulentes Seebad. Bedauerlicherweise kommen sie genau zur selben Zeit an, zu der die Hoch-Grossmeisterhexe der Welt (Hathaway) ihre Weggefährtinnen aus allen Teilen des Erdballs - unter falscher Identität - versammelt hat, um ihre ruchlosen Pläne zu verwirklichen.